头发发黄、尿汗异味，一查才知道，是这个“不食人间烟火”的罕见病！

 小张刚出生时父母并未发现异常，直到3个月后他出现皮肤毛发颜色浅淡、尿汗带异味、智能发育迟缓以及神经系统异常表现，家人开始担忧。通过新生儿筛查发现小张血液中苯丙氨酸水平显著升高，进一步检查排除了BH4缺乏症，确诊为典型的苯丙酮尿症（PKU）。

若未及时治疗，小张可能面临严重的智力和神经损害。 幸运的是，小张在医生指导下很早开始低苯丙氨酸饮食治疗，并定期监测血Phe浓度，有效控制了病情，避免了神经系统进一步受损。

先天遗传代谢病

HPA是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤缺乏，导致血苯丙氨酸增高的一组最常见的氨基酸代谢病。简单的说，芳香族氨基酸-苯丙氨酸代谢途径中酶异常所导致的先天遗传代谢病。HPA根据病因分为PAH缺乏症（又称苯丙酮尿症PKU）和BH4缺乏症（BH4D）两大类。

临床表现

未治疗的高苯丙氨酸血症（HPA）或苯丙酮尿症（PKU）患儿，通常在出生后3个月左右开始出现不同程度的临床症状。随着我国新生儿筛查工作的不断推进和覆盖范围的扩大，目前HPA/PKU/四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）就诊患儿的临床表型已经从以往典型型逐步向轻型甚至无症状型过渡。

典型苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏所致的PKU表现主要包括毛发和皮肤颜色较浅，尿液和汗液带有典型的鼠臭味，智力发育迟缓，部分患儿可伴有神经系统异常，如小头畸形、点头样发作以及婴儿痉挛症样表现，同时还可能出现精神、认知及行为方面的异常，如情绪不稳定、注意力不集中及社会适应障碍等。

典型BH4缺乏症的临床表现除具有与PAH缺乏类似的症状外，还常表现为明显的神经系统功能损害。患儿通常表现为躯干肌张力低下和全身软弱，四肢肌张力反而增高，因而出现抬头困难、吸吮和吞咽功能差、眼睑下垂、持续嗜睡、反应迟钝等情况，部分患儿还会表现出易激惹、流口水增多和难以控制的癫痫发作。此外，严重小头畸形在BH4D患儿中也较为常见，提示疾病进展迅速且累及中枢神经系统更广泛。

诊断

高苯丙氨酸血症（HPA）通常通过新生儿筛查发现，血苯丙氨酸（Phe）>120 μmol/L为筛查阳性。确诊时根据血Phe水平分型：轻度（120–360）、中度（360–600）、经典型PKU（>600 μmol/L），并结合Phe/Tyr比值（>2~3提示异常）。

 明确病因需鉴别PAH缺乏与BH4代谢缺陷。尿蝶呤谱分析是判断BH4缺乏的关键，配合红细胞DHPR酶活测定可确诊DHPR缺乏。BH4负荷试验用于判断是否为BH4反应型，若服药后24小时内Phe下降≥30%，提示有反应。

 基因检测可明确分型（如PAH、PTS、QDPR等），有助于诊断和遗传咨询。必要时行MRI/MRS评估脑白质病变或Phe蓄积。尿三氯化铁和DNPH试验可辅助初筛，但特异性较低，仅供参考。

治疗

PAH缺乏症治疗应尽早开始，美国患儿多在出生1周内治疗，国内多在1个月内启动。血Phe浓度低于360μmol/L时可暂不治疗，但需监测，若随着饮食时间延长血Phe升高超过360μmol/L则需治疗。主要采用低/无苯丙氨酸饮食疗法，常用产品包括进口的“能全特”和国产的华夏2号。对于BH4反应型PAH缺乏症患儿，可单独口服BH4（10～20mg/kg•d）或联合饮食治疗。

 BH4缺乏症患者血Phe升高均需治疗，PTPS缺乏者BH4用量为2～5mg/kg•d，DHPR缺乏者需大剂量BH4（10～30mg/kg•d）。所有患者还需联合使用神经递质前体多巴（5～15mg/kg•d）和5-羟色氨酸（5～7mg/kg•d），起始剂量低且逐步增加，DHPR缺乏者需额外补充叶酸（10～20mg/d）。部分患儿服用多巴后可能出现“On-Off”现象，如精神萎靡、嗜睡等，因血脑屏障释放量及半衰期影响，分多次服用可缓解。年龄较大的患儿有时出现抽动样不良反应，5-羟色氨酸可能引起腹泻，出现不适时应调整剂量后再逐步恢复。临床上也有采用单胺氧化酶B抑制剂辅助治疗，以降低神经递质前体用量并减少不良反应。